Diferentele de sex si factorii care influenteaza durata intervalului QT la pacientii aflati in terapie anti-tuberculoza

Abstract

Sexul are o influenta puternica asupra efectului de prelungire a QTc a medicamentelor TB de prima linie si gatifloxacina http://ow.ly/UXtP30hJJCu

Pentru editor:

Intr-un ECG, intervalul QT reprezinta depolarisarea si repolarisarea ventriculelor si este de obicei corectat pentru frecventa cardiaca (QTc). Studiile anterioare au aratat ca femeile au o rezerva de repolarizare redusa si o susceptibilitate mai mare la efectul de prelungire a QTc al unor medicamente [1, 2].

Bedaquilina si delamanidul prelungesc QTc si prezinta o provocare atunci cand se trateaza tuberculoza multistrugenta (TB) [3, 4]. Cu toate acestea, se stie putin despre efectele QTc ale medicamentelor standard de prima linie, deoarece studiile initiale pentru aceste medicamente au fost efectuate inainte de a fi obisnuit sa evalueze efectele de prelungire a QTc inainte de introducerea unui medicament nou pe piata [3]. In acest studiu, ne-am propus sa gasim factori care influenteaza durata QTc la pacientii cu TBC si, in special, influenta sexului asupra efectului de prelungire a QTc al medicamentelor TB.

Pentru pregatirea acestui articol, am folosit date din studiul OFLOTUB, care a comparat un tratament standard de 6 luni, inclusiv rifampicina (R), izoniazida (H), pirazinamida (Z) si etanbutol (E), cu o perioada de 4 luni tratament care contine gatifloxacina (G) [5]. Au fost exclusi pacientii cu bradicardie sau QTc lung la momentul initial, luand medicamente cunoscute pentru a prelungi QTc, pe terapia antiretrovirala sau cu hipokaliemie. In primele 2 luni de tratament, pacientii au primit RHZE in bratul de tratament standard si RHZG in bratul gatifloxacin. In faza de continuare, pacientii au primit RH in bratul de tratament standard si RHG in bratul gatifloxacin. ECG-urile au fost efectuate inainte de initierea tratamentului si 1-5 h post-dozarea medicamentelor TB la saptamana 4, saptamana 8 si la sfarsitul tratamentului. Un electrocardiograf Schiller CP300 (Schiller Healthcare India Pvt. Ltd., Mumbai, India) a fost utilizata pentru calcularea automata a intervalelor QT si a frecventei cardiace la toate site-urile, iar corectarea ritmului cardiac a fost efectuata folosind formula Fridericia [6]. Detalii complete ale studiului pot fi obtinute in alta parte [5].

Pentru modelarea longitudinala matematica, am inclus variabile cunoscute a fi factori de risc pentru prelungirea QTc (varsta, sex, co-infectie cu HIV, indicele de masa corporala (IMC), tensiunea arteriala medie (MAP), temperatura si concentratia serica de potasiu) [7 , 8]. Am construit un model de regresie liniara cu efect mixt, cu intercepte aleatorii [9]. Intr-o analiza a sensibilitatii, am inclus si un model de regresie liniara cu efect fix, care a luat in considerare doar variabilitatea in cadrul subiectilor si, prin urmare, estimarile nu au fost afectate de confundarea cu factorii care nu au fost masurati in timp nu au fost masurati [10]. Am evaluat diferentele de sex prin introducerea unui termen de interactiune intre regimurile de TBC si sex. Pentru a interpreta interactiunea, estimarile efectului medicamentelor TBC asupra QTc au fost segregate in functie de sex.

Modelul cu efecte mixte multivilate a inclus 5889 de observatii de la 1660 de pacienti cu o medie de 3,5 observatii la pacienti (intervalul 1-5). Variabilele asociate cu o prelungire semnificativa a QTc au fost sexul feminin (2,98 ms, 95% CI 0,52,54), varsta (0,27 ms pe an, 95% CI 0,18–0,35), co-infectia cu HIV (2,25 ms, 95% CI 0,19–4,31) si IMC (0,49 ms per unitate IMC in kg · m − 2, IC 95% 0,20–0,77). Reducerea semnificativa a QTc a fost observata cu cresterea temperaturii (-2,75 ms per oC, 95% CI −3,53– −1,97) si concentratia serica de potasiu (−0,96 ms per mmol·L −1, 95% CI −1.88– 0,05 ). Variatia MAP nu a fost asociata cu o modificare semnificativa a QTc (0,01 ms pe mmHg, 95% CI -0,05–0,08). Toti termenii de interactiune dintre sexul feminin si fiecare dintre regimurile TBC (RH, RHG, RHZE si RHZG) au fost semnificative statistic (valoarea p <0. 0001). Efectul asupra QTc a fiecarui regim TB separat de sex este prezentat in figura 1. In mod sigur, efectele mixte si modelele cu efect fix au obtinut rezultate similare. Toate regimurile de TBC au crescut durata QTc, dar amploarea efectului a fost mai mare la pacientii de sex feminin. In modelul cu efecte mixte, utilizarea RH, RHG, RHZE si RHZG a crescut durata QTc cu 12,33 ms (95% CI 9,03–15,63), 17,92 ms (95% CI 14,6–21,25), 8,41 ms (95 % CI 5,8–11,02) si 12,72 ms (95% CI 10,05–15,38) la femei si cu 4,27 ms (95% CI 2,05–6,49), 3,95 ms (95% CI 1,81–6,09), 2,15 ms (95% CI 0,42-3,87) si 5,46 ms (95% CI 3,73–7,2) la barbati, respectiv. Deoarece diferentele de sex ar putea fi explicate prin faptul ca greutatea medie a fost mai mica la femei si, prin urmare, femeile ar fi putut fi supraexpuse la medicamente TB, am efectuat o analiza de sensibilitate prin ajustarea rezultatelor in greutate in loc de IMC: aceasta a aratat rezultate aproape identice (datele nu sunt prezentate). La compararea regimurilor cu si fara gatifloxacina (RHG sau RHZG)fata de RH sau RHZE), utilizarea gatifloxacinei a fost asociata cu o crestere semnificativa a QTc la femei (7,27 ms, 95% CI 3,23–11,32), dar nu si la barbati (1,68 ms, 95% CI -0,81–4,18). Aceste rezultate sunt in acord cu o revizuire a 14 studii crossover ale efectului moxifloxacinei asupra QTc, care a aratat ca femeile au prezentat un efect mediu si variabilitati mai mari decat barbatii [11]. Fluorochinolonele sunt unul dintre cele mai importante medicamente in tratamentul tuberculozei rezistente la multe medicamente si sunt frecvent combinate cu alte medicamente care prelungesc QTc, cum ar fi clofazimina, delamanidul sau bedaquilina [3].

Niciunul dintre medicamentele de prima linie utilizate in regimul tuberculozei standard nu este de obicei inclus in lista de medicamente care prelungesc QTc [7]. In timp ce amploarea efectului poate parea relativ mica, modelele matematice au estimat efectele medii la un grup selectat de pacienti dintr-un studiu clinic cu criterii de excludere extinse si monitorizare atenta. In 2016, au existat 10,4 milioane de cazuri de tuberculoza, 35% la femei [12]. Chiar si cresteri medii mici in QTc se pot traduce intr-un numar substantial de pacienti care dezvolta sindromul QTc indus de droguri atunci cand trateaza o populatie mare [3]. Programele de tuberculoza si clinicienii care trateaza TB pulmonara „din viata reala” ar trebui sa fie constienti de efectul de prelungire a QTc al regimurilor standard TB de prima linie, in special la femei sau cand sunt prezenti alti factori de risc pentru sindromul QTc lung.

Studiul are unele limitari. QTc-ul a fost masurat automat printr-un electrocardiograf, fara controale de calitate externe de catre citirile umane. Desi algoritmii automatici pot imbunatati consistenta si reproductibilitatea masuratorilor, acestea pot duce la rezultate inexacte in prezenta zgomotului, ritmuri anormale, unde T de amplitudine mica sau unde U suprapuse [13]. Mai mult, studiul OFLOTUB a fost efectuat la o populatie africana, iar rapoartele anterioare au aratat o eterogenitate substantiala in durata QTc in randul grupurilor etnice [14]. Sunt necesare noi studii pentru a confirma concluziile noastre in alte populatii.

In concluzie, sexul feminin, co-infectia cu HIV, varsta mai inaintata si un IMC mai mare au fost asociate cu prelungirea QTc, in timp ce cresterea temperaturii si concentratiile serice de potasiu au scurtat QTc. Clinicienii si programele de tuberculoza ar trebui sa fie constienti de faptul ca pacientii care incep regimuri de tuberculoza de prima linie standard ar putea experimenta o prelungire usoara a QTc si ar putea risca sindromul QTc lung, in special femeile. Rezultatele noastre sustin evaluarea de rutina a diferentelor de sex atunci cand studiem efectul de prelungire a QTc al medicamentelor TB.

Recunoasteri

Datele utilizate la pregatirea acestui articol au fost obtinute de la Platforma pentru agregarea studiilor clinice de tuberculoza (codr.c-path.org). Initiativa Platformei pentru agregari ale studiilor clinice ale tuberculozei este un parteneriat public-privat lansat in mai 2015 de catre Institutul Critic Path (C-Path), Programul special pentru cercetare si instruire in bolile tropicale (TDR), Alianta globala pentru dezvoltarea drogurilor TB. (Alianta TB) si Universitatea St. George din Londra.

Note de subsol

• Conflict de interese: Nici unul declarat.