Rezumat: Un nou studiu dezvaluie de ce femeile au mai multe sanse sa dezvolte afectiuni autoimune precum lupusul si sindromul Sjogren, iar barbatii au mai multe sanse de a dezvolta schizofrenie. Cercetatorii au implicat gena C4 in factori de risc bazati pe sex pentru tulburari autoimune si psihiatrice.
Sursa: Harvard
Unele boli prezinta o partinire sexuala clara, care apare mai des, lovind mai greu sau provocand diferite simptome la barbati sau femei.
De exemplu, conditiile autoimune lupusul si sindromul Sjogren afecteaza de noua ori mai multe femei decat barbatii, in timp ce schizofrenia afecteaza mai multi barbati si tinde sa provoace simptome mai severe la barbati decat la femei.
De asemenea, rapoartele timpurii sugereaza ca, in ciuda unor rate similare de infectie, barbatii mor din cauza COVID-19 mai des decat femeile, asa cum s-a intamplat in timpul focarelor anterioare ale bolilor asociate SARS si MERS.
De zeci de ani, oamenii de stiinta au incercat sa precizeze de ce unele boli au o prejudecata sexuala neasteptata. Comportamentul poate juca un rol, dar asta explica doar o bucata din puzzle. Hormonii sunt invocati in mod obisnuit, dar modul in care ei contribuie exact la disparitate nu este clar. In ceea ce priveste genele, putine, daca exista, au fost gasite raspunsuri la cromozomii sexuali X si Y pentru majoritatea bolilor.
Acum, munca condusa de cercetatori in Institutul Blavatnik de la Harvard Medical School si la Broad Institute of MIT si Harvard ofera o explicatie genetica clara in spatele prejudecatii sexuale observate in unele dintre aceste boli.
Descoperirile echipei, raportate pe 11 mai in Nature , sugereaza ca abundenta mai mare a unei proteine legate de imunitate la barbati protejeaza impotriva lupusului si Sjogren, dar creste vulnerabilitatea la schizofrenie.
Proteina, numita complement 4 (C4) si produsa de gena C4, marcheaza resturile celulare pentru indepartarea prompta de catre celulele imune.
Principalele constatari ale echipei:
- Indiferent de sex, variatia naturala a numarului si tipului de gene C4 continute in ADN-ul oamenilor constituie cel mai mare factor de risc genetic comun pentru dezvoltarea acestor trei boli. Persoanele cu cele mai multe gene C4 aveau sapte ori mai putin sanse sa dezvolte lupus eritematos sistemic, o afectiune autoimuna care poate varia de la usoare pana la pericol de viata si de 16 ori mai putin probabil sa dezvolte sindromul Sjogren primar, un sindrom autoimun sistemic caracterizat prin ochi uscati si gura uscata, decat cele cu cele mai putine gene C4. Dimpotriva, cei cu cele mai multe gene C4 au avut de 1,6 ori mai multe sanse de a dezvolta schizofrenia afectiunii neuropsihiatrice.
- Chiar si la persoanele cu profiluri similare ale genelor complementului, genele produc mai multe proteine la barbati decat la femei, ceea ce continua sa sensibilizeze si sa protejeze boala.
„Sexul actioneaza ca o lentila care mareste efectele variatiei genetice”, a declarat primul autor al studiului, Nolan Kamitaki, asociat de cercetare in genetica in laboratorul lui Steven McCarroll la HMS si Broad.
„Stim cu totii despre afectiunile pe care fie femeile, fie barbatii le primesc mult mai multe, dar nu aveam habar de ce”, a spus Steven McCarroll, Dorothy si Milton Flier, profesor de stiinte si genetica biomedicala la HMS si director de neurobiologie genomica la Centrul Stanley pentru Cercetari Psihiatrice la Broad. „Aceasta lucrare este interesanta, deoarece ne ofera una dintre primele noastre abordari despre biologie.”
McCarroll este co-autor principal al studiului cu Timothy Vyse din King’s College London.
Desi variatia C4 pare sa contribuie puternic la riscul de boala, este doar unul dintre multi factori genetici si de mediu care influenteaza dezvoltarea bolii.
Rezultatele studiului sunt informarea dezvoltarii continue a medicamentelor care moduleaza sistemul complementului, au spus autorii.
„De exemplu, cercetatorii vor trebui sa se asigure ca medicamentele care tonifica sistemul complementului nu cresc in mod neintentionat riscul de boala autoimuna”, a spus McCarroll. „Oamenii de stiinta vor trebui, de asemenea, sa ia in considerare posibilitatea ca astfel de medicamente sa fie de ajutor diferit la pacientii de sex masculin si feminin.”
La un nivel mai larg, lucrarea ofera o baza mai solida pentru intelegerea variatiei sexului in boala decat a fost disponibil pana acum.
„Este util sa va puteti gandi la biologia bolii partinitoare de sex in termeni de molecule specifice, dincolo de referinte vagi la„ hormoni ”, a spus McCarroll. „Ne dam acum seama ca sistemul complementului modeleaza vulnerabilitatea pentru o mare varietate de boli.”
Maturator celular
In 2016, cercetatorii condusi de Aswin Sekar, fost membru al laboratorului McCarroll, co-autor al noului studiu, au facut titluri internationale atunci cand au dezvaluit ca variantele specifice genei C4 stau la baza celui mai mare factor comun de risc genetic pentru dezvoltarea schizofreniei.
Noua lucrare sugereaza ca genele C4 confera atat un avantaj cat si un dezavantaj operatorilor de transport, la fel cum varianta de gene care provoaca boala celulelor secera protejeaza, de asemenea, oamenii impotriva malariei.
“Variantele genei C4 vin cu acest yin si yang de vulnerabilitate crescuta si redusa in diferite sisteme de organe”, a declarat McCarroll.
Rezultatele, atunci cand sunt combinate cu idei din lucrarile anterioare, ofera informatii despre ceea ce se poate intampla la nivel molecular.
Cand celulele sunt ranite, indiferent de arsuri solare sau infectii, isi scurg continutul in tesutul inconjurator. Celulele din sistemul imunitar adaptativ, care sunt specializate in recunoasterea moleculelor nefamiliare din jurul celulelor aflate in dificultate, depun resturi din nucleele celulare. Daca aceste celule imune gresesc flotamul pentru un agent patogen invadator, ele pot provoca un atac impotriva unui material care nu este deloc strain – esenta autoimunitatii.
Cercetatorii considera ca proteinele complementare ajuta la etichetarea acestor molecule scurse ca gunoi, astfel incat acestea sunt eliminate rapid de alte celule, inainte ca sistemul imunitar adaptativ sa le acorde prea multa atentie. Cu toate acestea, la persoanele cu un nivel mai scazut de proteine complementare, resturile necolectate persista mai mult, iar celulele imune adaptive pot deveni confuze in a actiona ca si cum resturile ar fi ea insasi cauza problemei.
Ca parte a noului studiu, Kamitaki si colegii au masurat nivelurile de proteine complementare in lichidul cefalorahidian de 589 de persoane si plasma sanguina a 1.844 de persoane. Ei au descoperit ca probele de la femei cu varste intre 20 si 50 de ani au avut semnificativ mai putine proteine complementare – incluzand nu numai C4, ci si C3, care activeaza C4 – decat esantioane de la barbati de aceeasi varsta.
Acesta este acelasi interval de varsta in care vulnerabilitatile lupusului, Sjogren si schizofreniei difera in functie de sex, a spus Kamitaki.
Rezultatele se alinieaza observatiilor anterioare ale altor grupuri ca lupusul cu debut sever este uneori asociat cu o lipsa completa de proteine complementare, ca scaparile de lupus pot fi asociate cu scaderi ale nivelului de proteine complementare si ca o varianta genica comuna asociata cu lupus afecteaza receptorul C3.
„Au fost toate aceste indicii medicale”, a spus McCarroll. „Genetica umana ajuta la alocarea acestor indicii.”
Doua arome
Cea mai mare parte a rezultatelor a rezultat din analize ale genomului intreg de la 1.265 de persoane, impreuna cu date despre polimorfismul cu un singur nucleotid (SNP) de la 6.700 de persoane cu lupus si 11.500 de controale.
Genele si proteinele C4 vin in doua tipuri, C4A si C4B. Cercetatorii au descoperit ca avand mai multe copii ale genei C4A si niveluri mai mari de proteine C4A a fost asociat cu o protectie mai mare impotriva lupusului si a lui Sjogren, in timp ce genele C4B au avut un efect semnificativ, dar mai modest. Pe de alta parte, C4A a fost legat de un risc crescut de schizofrenie, in timp ce C4B nu a avut niciun efect asupra acestei boli.
La barbati, combinatiile obisnuite de C4A si C4B au produs un interval de 14 ori de risc pentru lupus si 31 de ori de risc pentru Sjogren, comparativ cu doar 6 ori si 15 ori la femei.
Cercetatorii nu se asteptau ca efectele genelor sa fie atat de puternice.
“Efectele genetice mari tind sa provina din variante rare, in timp ce variantele genice comune au, in general, efecte mici”, a spus McCarroll. „Variantele genei C4 sunt comune, dar au un impact foarte mare in lupus si Sjogren”.
Proteina, numita complement 4 (C4) si produsa de gena C4, marcheaza resturile celulare pentru indepartarea prompta de catre celulele imune. Imaginea este in domeniul public.
Cu toate acestea, genele complementare nu spun povestea completa a lupusului, a riscului de Sjogren sau de schizofrenie, niciuna dintre ele nu este cauzata in totalitate de genetica.
„Sistemul complementar contribuie la prejudecatile sexuale, dar este doar unul dintre probabil multi contribuitori genetici si de mediu”, a spus Kamitaki.
Raspunsuri din diversitate
Vezi si
Genele complementare si o alta familie de gene legate de imunitate, numite antigenul leucocitelor umane sau genele HLA, sunt intrerupte pe intreaga aceeasi intindere complexa a genomului uman. S-a demonstrat ca variantele de HLA cresc riscul de a dezvolta alte boli autoimune, inclusiv diabetul de tip 1, boala celiaca si artrita reumatoida, iar cercetatorii au crezut mult timp ca ceva similar se intampla cu lupusul si Sjogren.
Totusi, vinovatul a ramas cu incapatanare greu de identificat, deoarece variantele specifice din genele HLA si genele C4 pareau sa apara intotdeauna la aceeasi persoana.
Kamitaki si colegii sai au depasit acest obstacol analizand ADN-ul dintr-o cohorta de cateva mii de participanti la cercetarile afro-americane. ADN-ul participantilor a continut mult mai multe recombinatii intre complement si genele HLA, permitand cercetatorilor sa inlature in cele din urma contributiile genelor.
„A devenit destul de clar care gena era responsabila”, a spus McCarroll. „Acesta a fost un adevarat cadou pentru stiinta participantilor la cercetarea afro-americanilor. Intrebarea nu a fost rezolvata de zeci de ani. ”
Descoperirea ofera dovezi suplimentare ca domeniul geneticii ar beneficia de diversificarea populatiilor pe care le studiaza, a spus McCarroll.
„Va ajuta cu adevarat genetica sa se extinda mai puternic dincolo de stramosele europene si sa invete din variatia genetica si stramosii din intreaga lume”, a spus el.
Variatia C4 ar putea contribui la vulnerabilitatile bazate pe sex in alte boli inca neanalizate, au spus autorii. Inca nu este clar daca C4 se refera la prejudecatile sexuale vazute in COVID-19.
„Nu stim inca mecanismul pentru care barbatii par sa se imbolnaveasca de COVID-19”, a spus McCarroll. „Moleculele de complement sunt potential importante in orice afectiune imuna sau inflamatorie, iar in COVID-19, se pare ca raspunsul imun poate face parte dintr-o spirala descendenta la unii pacienti. Dar nu cunoastem inca detaliile cheie. ”
Ramane de vazut cum efectele diferite ale genelor complementului se aplica persoanelor cu trasaturi intersexuale, cunoscute si sub numele de tulburari sau diferente de dezvoltare a sexului, care nu se potrivesc intotdeauna cu definitiile genetice sau biologice ale manualului si ale femeii.
„Este important sa intelegem”, a spus McCarroll.
Finantare: Aceasta lucrare a fost sustinuta de Institutele Nationale de Sanatate / National Human Genome Research Institute (grant HG006855), NIH / Institutul National de Sanatate Mintala (granturi MH112491, MH105641 si MH105653), Centrul Stanley si Institutul National de Cercetari Sanitare Biomedical Research Centrul la Guy’s and St Thomas ‘NHS Foundation Trust si King’s College London.
Studiul a inclus participarea grupului de lucru pentru schizofrenie al Consortiului de Psihiatrie Genomica.
escorte diana sibiu http://kansascitymule.biz/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/
escorte sexi tulcea http://madvest.com/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/
escorte din calarasi http://houex.com/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/
publi 24 escorte bucuresti http://totallytwisted.com/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/alba
escorte 50 lei http://www.genemodulation.com/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/arad
escorte onesti bacau http://www.sirnyc.com/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/arges
escorte mature 45 ani http://streetspecialty.com/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/bacau
sibiu escorte http://www.telage.com/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/bihor
escorte genova http://generallaser.com/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/bistrita-nasaud
escorte gura humorului http://olt.jcaprop.com/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/botosani
escorte 360 http://doctorbillwood.com/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/braila
escorte bucuresti sector3 http://nigerianairforce.org/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/ilfov/darvari
agentii escorte http://flamebeaux.net/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/ilfov/dascalu
escorte dulce http://idemlanguage.net/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/ilfov/dimieni
escorte cuplu brasov http://www.startuplegalguide.net/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/ilfov/dobroesti
escorte valea doftanei http://calneighbordisputes.com/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/ilfov/domnesti
filme porno cu escorte romanesti http://nwcollegeofconstruction.net/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/ilfov/dragomiresti-deal
escorte gherla http://www.centenaryrealestate.net/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/ilfov/dragomiresti-vale
escorte valcea nimfomane http://bazartehran.com/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/ilfov/dudu
escorte boldesti scaeni http://nyhealth.info/__media__/js/netsoltrademark.php?d=sexoral.ro/escorte/ilfov/dumbraveni
Despre acest articol de cercetare in neurostiinta
Sursa:
Harvard
Media Contacte:
Ekaterina Pesheva – Harvard
Sursa imaginii:
Imaginea este in domeniul public.
Cercetare originala: Accesul inchis
„Genele complementare contribuie la vulnerabilitatea de sex in diferite tulburari”. de Nolan Kamitaki, Aswin Sekar, Robert E. Handsaker, Heather de Rivera, Katherine Tooley, David L. Morris, Kimberly E. Taylor, Christopher W. Whelan, Philip Tombleson, Loes M. Olde Loohuis, Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortiu, Michael Boehnke, Robert P. Kimberly, Kenneth M. Kaufman, John B. Harley, Carl D. Langefeld, Christine E. Seidman, Michele T. Pato, Carlos N. Pato, Roel A. Ophoff, Robert R. Graham, Lindsey A. Criswell, Timothy J. Vyse si Steven A. McCarroll.
Natura doi: 10.1038 // s41586-020-2277-x
Abstract
Genele complementare contribuie la vulnerabilitatea prejudecata de sex in diverse tulburari
Multe boli comune, din motive care nu au fost identificate, afecteaza in mod diferit barbatii si femeile. De exemplu, lupusul eritematos sistemic al bolilor autoimune (SLE) si sindromul Sjogren afecteaza de noua ori mai multe femei decat barbatii, in timp ce schizofrenia afecteaza barbatii cu frecventa si severitate mai mari in raport cu femeile. Toate cele trei boli au cele mai puternice asocieri genetice comune ale complexului major de histocompatibilitate (MHC) locus, o asociatie care in SLE si sindromul Sjogren s-a crezut mult timp ca provine din alelele genelor antigenului leucocit uman (HLA) din acel locus. Aici aratam ca variatia componentei 4 (C4) a componentelor genelor C4A si C4B, care sunt, de asemenea, in locusul MHC si au fost asociate cu un risc crescut pentru schizofrenie7, genereaza o variatie de 7 ori a riscului de LES si de 16 ori variatia riscului pentru sindromul Sjogren in randul persoanelor cu genotipuri comune C4, C4A protejand mai puternic decat C4B in ambele boli. Aceleasi alele care cresc riscul de schizofrenie reduc foarte mult riscul pentru SLE si sindromul Sjogren. In toate cele trei boli, alelele C4 actioneaza mai puternic la barbati decat la femei: combinatiile obisnuite de C4A si C4B au generat o variatie de 14 ori a riscului pentru LES, o variatie de 31 de ori a riscului pentru sindromul Sjogren si o variatie de 1,7 ori a riscului de schizofrenie in randul barbatilor (fata de 6 ori, 15 ori si, respectiv, 1,26 ori variatia riscului in randul femeilor). La nivel proteic, atat C4 cat si efectorul sau C3 au fost prezenti la niveluri mai ridicate in lichidul cefalorahidian si plasma8,9 la barbati decat la femei in randul adultilor cu varste cuprinse intre 20 si 50 de ani, corespunzator varstelor de vulnerabilitate diferentiala a bolii. Diferentele de sex in nivelurile de proteine complementare pot ajuta la explicarea efectelor mai puternice ale alelelor C4 la barbati, riscul mai mare al femeilor de SLE si sindromul Sjogren si vulnerabilitatea mai mare a barbatilor la schizofrenie. Aceste rezultate implica sistemul complementului ca sursa de dimorfism sexual in vulnerabilitate la diverse boli.
Simtiti-va liber sa impartasiti aceste stiri de neurostiinta.
