Diferentele de sex identificate in tumorile cerebrale mortale

De zeci de ani, oamenii de stiinta au recunoscut ca mai multi barbati se imbolnavesc de cancer si mor de boala decat femelele. Acest lucru este valabil pentru multe tipuri de cancer, inclusiv glioblastomul mortal al tumorii cerebrale. Acum, o echipa de cercetatori condusa de Washington School School of Medicine din St. Louis a identificat semnaturi moleculare distincte ale glioblastomului la barbati si femei care ajuta la explicarea unor astfel de disparitati subiacente in raspunsul pacientilor la tratament si supravietuire.

Cercetarile sugereaza ca tratamentele adaptate barbatilor si femeilor cu glioblastom bazate pe subtipurile moleculare ale tumorilor lor pot imbunatati supravietuirea tuturor pacientilor.

Rezultatele sunt publicate pe 2 ianuarie in Science Translational Medicine .

“Este de asteptat ca acest studiu sa aiba un impact imediat asupra ingrijirii pacientilor cu glioblastom si cercetari ulterioare, deoarece rezultatele indica ca ar trebui sa stratificam glioblastomul masculin si feminin in grupuri de risc si sa evalueze eficacitatea tratamentului la un sex specific maniera, a spus Joshua B. Rubin, MD, Ph.D., un profesor de pediatrie si neurostiinta al Universitatii din Washington si co-autor al studiului. “Biologia diferentelor de sex si aplicatiile sale in medicina sunt foarte relevante, dar aproape intotdeauna au ignorat aspecte ale tratamentelor personalizate.”

Glioblastomul este cea mai frecventa tumora cerebrala maligna si ucide aproximativ jumatate dintre pacienti in termen de 14 luni de la diagnostic. Este diagnosticat aproape de doua ori mai des la barbati, comparativ cu femeile.

Tumora este cel mai adesea diagnosticata la persoanele cu varsta peste 50 de ani, iar tratamentul standard este agresiv – chirurgie, urmata de chimioterapie si radiatii. Cu toate acestea, celulele stem incapatanate deseori supravietuiesc si continua sa se imparta, producand noi celule tumorale care sa le inlocuiasca pe cele ucise prin tratament. Majoritatea tumorilor reapar in sase luni.

Studiind adultii cu glioblastom, cercetatorii au descoperit ca tratamentul standard pentru glioblastom este mai eficient la femei decat la barbati.

Pentru a ajuta la intelegerea acestor diferente de sex in raspunsul la tratament, cercetatorii, inclusiv Kristin R. Swanson, doctor, medic oncolog la Clinica Mayo, au masurat viteza de crestere a tumorii in scanarile RMN standard.

“Practic, puteti privi viteza de crestere a tumorilor in timp ce pacientii sunt supusi tratamentului si obtine o valoare pentru cat de rapid cresc tumorile lor”, a spus Rubin, care este, de asemenea, co-fondator si co-director al Programului de Neuro-Oncologie Pediatrica din St. Spitalul pentru copii Louis, unde trateaza pacientii. „Acest lucru va ofera o oportunitate de a va gandi mai profund daca medicamentul pe care il dati unui pacient ajuta de fapt”.

Cercetatorii au eliminat scanarile RMN ale pacientilor si datele de supravietuire dintr-o baza de date de cercetare a cancerului. Acestia au calculat apoi viteza de crestere a tumorii la fiecare doua luni pe toata durata terapiei la 63 de pacienti cu glioblastom – 40 de barbati si 23 de femei – care au primit tratament chimio-radiatie standard dupa operatie. In timp ce viteza initiala de crestere a tumorii a fost similara intre femei si barbati, doar femelele au aratat o scadere constanta si semnificativa a cresterii tumorii dupa tratamentul cu temozolomida, cel mai frecvent medicament pentru chimioterapie utilizat pentru tratarea glioblastomului.

„Barbatii nu au raspuns la fel de bine si am vrut sa intelegem de ce, asa ca ne-am uitat la genetica care sta la baza tumorilor pacientilor”, a spus Rubin, co-lider al Programului Terapeutica Solida a Tumorilor din Centrul de Cancer Siteman de la Barnes-evreiesc. Spitalul si Washington University School of Medicine.

Cercetatorii au intrat in The Cancer Genome Atlas (TCGA) – un proiect lansat in 2005 pentru a urmari baza genetica a cancerului si finantat de Institutul National al Cancerului si Institutul National de Cercetare a Genomului Uman, ambele din Institutele Nationale de Sanatate (NIH). Condus de autorul co-senior Jingqin “Rosy” Luo, doctorat, un profesor de chirurgie asociat la Universitatea din Washington in Divizia de Stiinte a Sanatatii Publice si autorul principal al studiului, Wei “Will” Yang, Ph.D. , un bioinformaticist al Universitatii din Washington, in Departamentul de Genetica, cercetatorii au aplicat algoritmi statistici sofisticate pentru a distinge tiparele de expresie genica specifice barbatilor sau femeilor de astfel de tipare care au fost impartasite intre pacientii barbati si femei.

„Am observat diferente enorme de sex in tumorile pacientilor cu glioblastom care s-au corelat cu supravietuirea”, a spus Luo. „Toate probele sustin necesitatea de a defini aceste distinctii si de a incorpora diferentele de sex in cercetarea si tratamentul biologiei glioblastomului.”

Mai exact, cercetatorii au aratat ca tumorile pacientilor cu glioblastom cluster sunt in 10 subtipuri distincte – cinci pentru tumorile la barbati si cinci pentru tumorile la femei. Grupurile se disting prin activitatea genelor si supravietuire. De exemplu, femelele cu tumori intr-un astfel de grup au supravietuit mai mult decat femelele cu tumori in oricare din celelalte patru grupuri – putin peste trei ani comparativ cu putin peste un an. In mod similar, au gasit un grup masculin legat de supravietuirea mai lunga – putin peste 18 luni, comparativ cu putin peste un an pentru barbatii cu tumori din celelalte clustere.

Cercetatorii au validat grupurile in trei seturi de date suplimentare si, de asemenea, au aratat ca chiar si genele activate la niveluri similare la tumorile la barbati si femei pot duce la efecte substantiale specifice sexului asupra supravietuirii.

In plus, am identificat cai genetice care s-au corelat cu cea mai lunga supravietuire, si au fost foarte diferite la barbati in comparatie cu femelele, a spus Rubin. “De exemplu, la barbati supravietuirea a fost vorba despre reglarea diviziunii celulare, ceea ce sugereaza ca medicamentele care blocheaza evolutia ciclului celular pot fi mai eficiente la barbati. Pentru femei, supravietuirea a fost tot despre reglarea invazivitatii, ceea ce sugereaza ca medicamentele care vizeaza semnalizarea integrinei pot fi mai eficient la femei. Acest lucru ne spune ca ar putea fi mai bine sa separe barbatii si femelele si sa le examinam semnaturile genetice specifice sexului. Am testat aceasta ipoteza facand o serie de ecrane de droguri in vitro in care am luat patru medicamente chimio relativ relativ comune si am privit modul in care expresia acestor gene s-a corelat cu raspunsul la aceste medicamente. La barbati si la femei,

Printre bolile, in general, diferentele de sex sunt deseori legate de hormoni. De exemplu, estrogenul hormonal feminin contribuie semnificativ la mai multe femei care sufera de cancer mamar decat barbatii. Cu toate acestea, cu diagnosticul de glioblastom si supravietuirea, hormonii sexuali nu au contribuit in mod direct la diferentele de sex feminin si masculin, a spus Rubin. „Activitatea genetica specifica sexului in glioblastom nu este dependenta de actiunile acute ale hormonilor sexuali circulati, deoarece diferentele sunt evidente pe toate etapele vietii”.

“Intr-un sens mai larg, vreau ca cercetarea noastra sa incurajeze oamenii sa se gandeasca mai mult la modul in care bolile afecteaza in mod unic barbatii si femelele, facandu-l sa fie norma si nu exceptia”, a adaugat Rubin. “Sper ca cercetarea va inspira abordari mai specifice ale tratamentelor. S-ar putea ca noi sa nu folosim aceleasi criterii atunci cand tratam boli la barbati si femei si ca un pas urmator, ar trebui sa dezvoltam si sa evaluam regimuri de tratament specifice sexului pentru glioblastom “.

Pe langa cercetatorii de la Universitatea Washington si Clinica Mayo, la studiu au contribuit si oamenii de stiinta din Clinica Cleveland, Universitatea Case Western Reserve si TGen, un institut de cercetare in domeniul genomicii.